Aumento de los lípidos plasmáticos en el triple - Grupo Co., Ltd de los laboratorios de minería de Foshan

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 8998 (2023) Citar este artículo

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La asociación entre los lípidos plasmáticos y el cáncer de mama (CM) se ha explorado ampliamente, aunque los resultados aún son contradictorios, especialmente en lo que respecta a la relación con los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDLc). El HDL interviene en la eliminación de colesterol y oxisterol de las células, lo que limita los esteroles necesarios para el crecimiento tumoral, la inflamación y la metástasis, y es posible que esto no se refleje al medir el HDLc. Se abordó a mujeres con CM recién diagnosticadas y sin tratamiento previo (n = 163), clasificadas según los tipos moleculares de los tumores y los estadios clínicos de la enfermedad, en comparación con las mujeres control (CTR; n = 150) con respecto a los lípidos y lipoproteínas plasmáticos, la funcionalidad de HDL y composición en lípidos, oxiesteroles y apo AI. La HDL se aisló mediante ultracentrifugación en gradiente de densidad discontinua de plasma. Los lípidos (colesterol total, TC; triglicéridos, TG; y fosfolípidos, PL) se determinaron por ensayos enzimáticos, la apo AI por inmunoturbidimetría y los oxiesteroles (27, 25 y 24-hidroxicolesterol), por cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas. La eliminación de colesterol celular mediada por HDL se determinó en macrófagos previamente sobrecargados con colesterol y 14C-colesterol. El perfil de lípidos fue similar entre los grupos CTR y BC después del ajuste por edad. En el grupo BC, se observaron concentraciones más bajas de TC (84%), TG (93%), PL (89%) y 27-hidroxicolesterol (61%) en HDL, aunque la capacidad de las lipoproteínas para eliminar el colesterol celular fue similar a HDL de CRT. Los casos de BC triple negativo (TN) presentaron niveles más altos de TC, TG, apoB y no HDLc en comparación con otros tipos moleculares. En los casos de CM más avanzados (estadios III y IV) se observó un deterioro de la funcionalidad de las HDL, ya que la salida de colesterol fue alrededor de un 28 % menor en comparación con los estadios I y II. El perfil lipídico alterado en los casos de NT puede contribuir a la canalización de lípidos al desarrollo tumoral en un histotipo con una historia clínica más agresiva. Además, los hallazgos refuerzan la disociación entre los niveles plasmáticos de HDLc y la funcionalidad de HDL para determinar los resultados de BC.

El cáncer de mama femenino (CM) es el cáncer más comúnmente diagnosticado en todo el mundo, representa el 11,7 % de todos los casos de cáncer y es la quinta causa principal de muertes relacionadas con el cáncer, lo que representa el 6,9 % de todas las muertes por cáncer1. El cáncer de mama se considera una enfermedad heterogénea y su clasificación molecular se utiliza ampliamente para determinar las opciones de tratamiento y el pronóstico. Esta clasificación se basa en la expresión de los receptores de estrógeno y progesterona (luminal A; LA y luminal B; LB), el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) o la ausencia de estos receptores (triple negativo; TN)2, 3.

En las últimas décadas, ha surgido evidencia que relaciona los niveles de lípidos en plasma con el desarrollo y peores resultados de BC4,5,6,7. Esto está relacionado con la reprogramación de las células tumorales que permite una mayor captación de lípidos para la división celular8. Sin embargo, los datos clínicos y epidemiológicos han mostrado resultados mixtos, con algunos estudios que sugieren un impacto positivo o negativo de la hiperlipidemia en la incidencia de CM, mientras que otros sugieren ningún impacto9,10,11,12,13. Asimismo, la asociación entre las estatinas y el riesgo de CM sigue siendo controvertida14,15.

Se ha prestado mucha atención al papel del colesterol en las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) en relación con el riesgo y la prevención de CM, y la mayoría de los estudios sugieren un papel protector de las HDLc plasmáticas4,10,11. Estos resultados pueden deberse a las actividades beneficiosas de las HDL para eliminar el exceso de colesterol y oxiesteroles de las células tumorales16. Además, el HDL tiene actividades antioxidantes y antiinflamatorias y actúa como transportador de lípidos, proteínas y microARN bioactivos que pueden modular el crecimiento y la progresión tumoral17,18. Sin embargo, todavía existe controversia en torno a este tema, con algunos estudios que muestran solo una asociación débil entre HDLc y BC, mientras que otros muestran una asociación positiva o nula9,12,13,19.

Al igual que el papel de HDL en la aterosclerosis y otras enfermedades crónicas no transmisibles, es posible que la métrica de HDLc no sea la mejor variable de predicción para determinar la incidencia y la progresión de BC20. Por lo tanto, las alteraciones en la funcionalidad de las HDL deben ser consideradas, particularmente cuando se tiene en cuenta la modulación de la composición y función de esta lipoproteína por el microambiente tumoral21.

El HDL es bien conocido por su capacidad para eliminar los lípidos celulares, lo que permite que el hígado absorba el colesterol, se segregue en la bilis y se excrete en las heces a través del transporte inverso del colesterol. Del mismo modo, en el caso de las células tumorales, el transporte inverso de colesterol puede considerarse un mecanismo defensivo que evita la acumulación de colesterol que favorece la proliferación celular y la metástasis. La expresión de los receptores de HDL, como el transportador de casete de unión a ATP A-1 (ABCA-1) y el receptor scavenger clase B tipo 1 (SR-B1), que median la exportación de colesterol, está alterada en los tumores y está relacionada con la transición epitelial-mesenquimatosa. , crecimiento tumoral y metástasis22,23,24,25. HDL también media el transporte de oxiesteroles producidos intracelularmente por la oxidación de la molécula de colesterol. Debido a su mayor hidrofobicidad en comparación con otros oxiesteroles y colesterol, el 27 hidroxicolesterol (27HC) puede difundirse fácilmente a través de la membrana plasmática26. Además, su transferencia a HDL es facilitada por los transportadores de casetes de unión a ATP G-1 (ABCG-1) ubicados en la membrana celular de las células tumorales y los macrófagos que infiltran el área del tumor27. Entonces, el flujo de 27HC fuera de las células se considera una ruta adicional para el transporte inverso del colesterol, lo que limita el contenido de esteroles que se asocia con la inflamación celular, el estrés oxidativo y la proliferación18,28. El 27 hidroxicolesterol también actúa como un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), promoviendo el crecimiento tumoral y la metástasis en CM. En muestras de CM humano, la expresión de las enzimas involucradas en la producción de 27HC (CYP27A1) y el metabolismo (CYP7B1) aumenta y disminuye respectivamente y se asocia con un mal pronóstico tumoral29. Además, la metástasis tumoral está relacionada con la activación dependiente de 27HC del receptor X hepático (LXR)29,30,31,32.

HDL elimina el colesterol y los oxiesteroles de las células, lo que hace aceptable la idea de que limita la acumulación intracelular de esteroles y su impacto negativo en el BC. De esta forma, se abordó en mujeres recién diagnosticadas con CM categorizadas según el estadio clínico de la enfermedad y clasificación molecular del tumor, sin intervención farmacológica ni quirúrgica, en comparación con mujeres control (CTR): (1) perfil lipídico plasmático [ colesterol total (CT), HDLc, apolipoproteína B (apoB) y triglicéridos (TG)]; (2) la composición de HDL aislado en lípidos, principales especies de oxiesteroles y apolipoproteína AI (apoA-I); y (3) la capacidad de HDL para mediar en la eliminación de colesterol de los macrófagos.

Los lípidos plasmáticos fueron similares entre los controles (CTR) y todas las mujeres con BC, pero cuando se categorizaron según el tipo molecular del tumor, los casos de BC triple negativo (TN) tenían valores plasmáticos de TC, TG y apoB más altos en comparación con otros tipos moleculares. A pesar de tener niveles más bajos de TC, fosfolípidos (PL) y 27HC, las HDL de mujeres con BC mantuvieron su capacidad para eliminar el colesterol celular en comparación con las HDL de CTR. En BC avanzado (que abarca los estadios clínicos III y IV), a pesar de una composición similar en apoA-I y lípidos, HDL tenía una capacidad reducida para eliminar el colesterol de los macrófagos.

En el Hospital Pérola Byington se reclutaron 201 mujeres recién diagnosticadas de CM entre 18 y 80 años en cualquier estadio clínico y con la clasificación molecular del tumor. Ciento cincuenta y siete mujeres sin ningún tipo de cáncer fueron reclutadas en la Universidade de São Paulo y en la Unidade Básica de Saúde Dra. Ilza Weltman Hutzler (grupo de control; CTR). Los criterios de exclusión fueron diabetes mellitus, enfermedad renal crónica (tasa de filtración glomerular estimada < 60 ml/min/1,73 m2), enfermedades autoinmunes, tabaquismo, alcohólicos, uso de anticonceptivos y terapia de reemplazo hormonal, embarazo, antecedentes de cualquier tipo de cáncer y en enfermedad mamaria in situ. Después de excluir a aquellas que no cumplían con los criterios de elegibilidad, 150 CTR y 163 mujeres con CM permanecieron en el estudio. Todos los participantes fueron informados sobre el estudio y firmaron un consentimiento informado por escrito previamente aprobado por los Comités de Ética institucionales, de acuerdo con la Declaración de Helsinki, incluida la aprobación para la publicación (Universidade Nove de Julho, # 3.139.460; Centro de Referência da Saúde da Mulher , Hospital Pérola Byington, #3.225.220 y Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, #3.317.909).

La clasificación molecular de los tumores se obtuvo a partir de las historias clínicas a las que se accedió inmunohistoquímicamente tras la biopsia percutánea, según el Colegio Americano de Patólogos33. Las muestras positivas para receptores hormonales (estrógenos y progesterona) fueron aquellas en las que > 1% de las células tumorales mostraron tinción nuclear positiva de intensidad moderada a fuerte en inmunohistoquímica y se clasificaron como neoplasia luminal A y B si presentaban el índice Ki67 por debajo o superior al 14%, respectivamente. Las muestras que exhibieron > 10 % de células tumorales invasivas con fuerte tinción de HER2 en la membrana plasmática se consideraron positivas para HER2. En caso de tinción moderada en > 10 % de las células o tinción intensa en < 10 % de las células, la muestra se reevaluó mediante hibridación in situ y se consideró positiva si la relación HER2/centrómero > 2,0; o si una relación HER2/centrómero < 2,0 con una media de HER2 > 6 señales por célula (más de 120 señales en 20 núcleos). Las muestras de tumores que no expresaban receptores hormonales o HER2 se clasificaron como TN BC34.

Para el cálculo de la muestra se tuvo en cuenta el número de casos nuevos de CM incluidos para tratamiento en el Hospital Pérola Byington durante 2018 (2.985 casos); también el diseño del estudio, con la comparación de variables de resultado entre dos grupos principales (CTR vs. BC); las principales variables de resultado; el tamaño del efecto de las variables según los principales estudios publicados en el área; y la probabilidad de cometer un error tipo 1 (0,05) y tipo 2 (0,20), con una potencia del 80%, resultó en 144 pacientes en cada grupo (emparejamiento 1:1).

Se extrajo sangre venosa después de 12 h de ayuno y el plasma se aisló inmediatamente después de la centrifugación (3000 rpm, 4 °C, 15 min). Los TC, TG y HDLc en plasma se determinaron mediante técnicas enzimáticas. El colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) se determinó mediante la fórmula de Friedewald35 y el VLDLc como TG/5. La ApoB se cuantificó por inmunoturbidimetría (Randox Lab. Ltd. Crumlin, Reino Unido).

Se aislaron lipoproteínas de alta densidad (HDL; D = 1,063–1,21 g/mL) de plasma de mujeres BC y CTR mediante ultracentrifugación de densidad discontinua y se congelaron inmediatamente a -80 °C en una solución de sacarosa al 5%. La composición de HDL en lípidos (TC, TG y PL) se determinó mediante técnicas enzimáticas. La apoA-I se determinó por el método inmunoturbidimétrico (Randox Lab. Ltd. Crumlin, UK).

LDL (D = 1,019–1,063 g/mL) se obtuvo mediante ultracentrifugación secuencial de plasma de voluntarios sanos y se purificó mediante ultracentrifugación de densidad discontinua. Después de la cuantificación de proteínas por la técnica de Lowry36, la LDL se incubó con anhídrido acético como se describió previamente37. La LDL acetilada se dializó y utilizó para cargar macrófagos con colesterol.

El Comité Asesor Institucional de Investigación y Cuidado de Animales (Universidade Nove de Julho # 7,070,120,821, 23/08/2021) aprobó el estudio de acuerdo con la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Todos los métodos se realizaron de acuerdo con las pautas ARRIVE (archivo complementario S1). Treinta ratones machos y hembras C57BL/6 J, de 2 a 48 semanas de edad, se alojaron con libre acceso a comida comercial (Nuvilab CR1, São Paulo, Brasil) y agua potable en una instalación animal convencional a 22 ± 2 °C bajo una temperatura de 12 h ciclo de luz/oscuridad. Se utilizaron sobredosis intraperitoneales de clorhidrato de ketamina (Ketalar) (300 mg/kg de peso corporal) y clorhidrato de xilazina (Rompun) (30 mg/kg de peso corporal) para la eutanasia de los animales, de acuerdo con las normas del Consejo Nacional para el Medio Ambiente. Control de Experimentación Animal (CONCEA) del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación (MCTI). Se obtuvieron células de médula ósea indiferenciadas de tibia y fémur de ratón C57BL/6 de tipo salvaje, como se describió previamente38. Las células se diferenciaron en macrófagos mediante incubación con medio acondicionado para células L929 (ATCC, American Tissue Culture Collection) y se sembraron en placas de cultivo durante 5 días a 37 °C, bajo 5 % (v/v) de CO2. El medio se cambió por uno nuevo y después de 6 días se reemplazó por DMEM (bajo en glucosa, que contiene 1% de penicilina/estreptomicina y 10% de suero fetal de ternera inactivado por calor). Los macrófagos se sobrecargaron con LDL acetilada (50 µg/mL) y 14C-colesterol (0,3 µCi/mL) durante 48 h, y después del lavado se incubaron con DMEM que contenía albúmina libre de ácidos grasos para equilibrar las reservas de colesterol intracelular. Las células se incubaron durante 6 h con HDL (50 µg/mL) de mujeres BC o de control; se realizaron incubaciones de control en ausencia de HDL (eflujo basal). Después de la incubación, se determinó la radiactividad en el medio y en el extracto lipídico celular. El eflujo de colesterol se determinó como 14C-colesterol en el medio / 14C-colesterol en el medio + 14C-colesterol en células × 100. Los valores del eflujo basal se restaron de los obtenidos después de la incubación con HDL, para expresar la capacidad específica de HDL en la eliminación del colesterol celular.

Los oxiesteroles (24-hidroxicolesterol, 25-hidroxicolesterol y 27-hidroxicolesterol) se midieron a partir de 1 ml de HDL extraída como se describió previamente39,40. Brevemente, se añadió una mezcla de 100 ng de oxisterol marcado con deuterio (7α-hidroxicolesterol-d7, 7β-hidroxicolesterol-d7, 25-hidroxicolesterol-d7, 27-hidroxicolesterol-d7) (Avanti Polar Lipids, Alabaster, EE. UU.) estándar. La saponificación alcalina se realizó mediante la adición de 10 mL de solución etanólica de KOH (0,4 M) durante 2 h, a temperatura ambiente con ajuste a pH 7 con ácido fosfórico. Luego se agregaron a la muestra 20 mL de cloroformo y 6 mL de agua. Después de una fuerte agitación y centrifugación a 4 °C, se eliminó la fase acuosa y se evaporó la fase orgánica. El extracto lipídico se disolvió en tolueno (1 ml). Los oxiesteroles se separaron del colesterol mediante extracción en fase sólida (Sigma-Aldrich Supelclean LC-Si SPE Tubes SUPELCO, Bellefonte, EE. UU.). La muestra (1 mL en tolueno) se colocó en la columna previamente acondicionada con 2 mL de hexano, luego se lavó con 1 mL de hexano. Los esteroles se eluyeron con isopropanol al 1,5 % en hexano (8 ml) y los oxiesteroles se eluyeron adicionalmente con isopropanol al 30 % en hexano (6 ml). Luego, se evaporó el solvente y las muestras se derivatizaron (100 μL de piridina y 100 μL de N,O-bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida con trimetilclorosilano (BSTFA; Sigma-Aldrich, St. Louis, EE. UU.), durante 1 h a 60 ° C). Se inyectó un microlitro de la muestra derivatizada (1 µL) en un cromatógrafo de gases acoplado a un espectrómetro de masas (Shimadzu GCMS-QP2010, Kyoto, Japón) mediante un inyector automático y se analizó en monitoreo de iones seleccionados. La separación se realizó en una columna capilar Restek (100% dimetil polisiloxano-RxiR -1 ms. Cat. #13.323), de 30 m, diámetro interno 0,25 mm, durante 30 min, utilizando helio como fase móvil, con velocidad lineal constante de 44,1 cm/seg. El horno arrancó a 240 °C con un incremento de 5◦C/min, durante 7 min hasta 290 °C. El espectrómetro de masas operó en modo de electrones de impacto a un voltaje de ionización de 70 eV con la temperatura de la fuente de iones a 300 °C40. Se realizaron comparaciones de las áreas de los picos de las curvas estándar con los estándares internos para cuantificar los oxiesteroles, como se describió anteriormente41.

Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para analizar la normalidad; los datos paramétricos fueron representados por la media y la desviación estándar de la muestra y comparados por la prueba t de Student, con o sin corrección de Welch, dependiendo del desempeño de la prueba de Levene con respecto a la esfericidad de la muestra. Al analizar más de dos muestras se utilizó análisis de varianza de medidas no repetidas con post-test de Tukey o Games-Howell, según homo o heterocedasticidad, respectivamente; con bootstrap cuando sea necesario. Se realizaron análisis de covariables para ajustar las variables de resultado con la prueba posterior de Sidak. Los datos no paramétricos se representaron por los cuartiles mediano, inferior y superior, y se compararon entre sí mediante la prueba de Mann-Whitney para dos muestras, y cuando se compararon más de dos muestras se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis. Si era necesaria la normalización, las variables se transformaban logarítmicamente. Las frecuencias se compararon mediante la prueba de Chi-cuadrado. Un valor de P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Se utilizaron los programas IBM® SPSS Statistics (versión 27.0), GraphPad Prisma (versión 5.04) para Windows y Microsoft® Excel para Mac (versión 16.52) para la tabulación y el análisis de datos.

El estudio se realizó de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética Institucional de la Universidade Nove de Julho (# 3.139.460; febrero de 2019); Centro de Referencia en Salud de la Mujer (Hospital Pérola Byington; #3.225.220; marzo de 2019) y Hospital das Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (#3.317.909; marzo de 2019).

En el grupo BC, la mediana de edad y la frecuencia de estado posmenopáusico, dislipidemia e hipertensión fueron mayores en comparación con el CTR, aunque el IMC, el sobrepeso (IMC \(\ge\) 25 kg/m2) y el uso de estatinas informados fueron similares entre ambos. grupos Entre los tumores, la frecuencia (%) de los tipos histológicos fue: ductal (87,7), lobulillar (7,4), mucinoso (4,3) y metaplásico (0,6). Como era de esperar, se observó una mayor frecuencia de tumores LA y LB. El 70,8% de las mujeres con BC se categorizaron en estadios clínicos I y II, y el 29,2% en estadios avanzados de la enfermedad (estadios III y IV) (tabla 1). El estado posmenopáusico fue similar entre los estadios clínicos (estadio I = 66,7 %, estadio II = 59,6 %, estadio III = 74,2 % y estadio IV = 68,8 %; χ2 = 2,011; P = 0,570). Los tipos luminales (LA y LB) representaron la mayoría de los tumores (68%), con la mayoría de los casos clasificados como estadios I y II (70,8%). Las mujeres con tumores TN tenían la frecuencia más alta de enfermedad avanzada, con un 60 % clasificado como estadios III y IV, mientras que aquellas con tumores LA tenían el porcentaje más bajo de enfermedad avanzada (8,9 %) (Archivo complementario S2).

El perfil lipídico plasmático ajustado por edad y las relaciones CT/apoB y TG/HDLc fueron similares entre los grupos CTR y BC (tabla 2). En HDL aislado, las concentraciones de TC, TG y PL fueron menores en el grupo BC, mientras que la apoA-I fue similar en ambos grupos. El contenido de 27HC en HDL fue menor en BC en comparación con CTR incluso después del ajuste por edad, pero las concentraciones de 24HC y 25HC en HDL fueron similares entre los grupos. A pesar de algunas alteraciones en la composición, las partículas de HDL de BC y CTR presentaron capacidades similares para mediar en la eliminación del colesterol de los macrófagos (Tabla 2).

Al comparar los tipos moleculares de BC, la edad y el IMC fueron similares, pero el TC fue mayor en TN en comparación con los tumores LA, LB y HER2. Además, los niveles plasmáticos de TG, apoB y no HDLc fueron mayores en TN en comparación con LB y HER2 (tabla 3). Aunque los lípidos plasmáticos fueron diferentes en los tumores TN, las relaciones TC/apoB (P = 0,065) y TG/HDLc (P = 0,091) no alcanzaron diferencia estadística. Los oxiesteroles en HDL fueron similares entre LA, LB, HER2 y TN, así como la capacidad de eliminación del colesterol celular (Tabla 3).

Cuando los sujetos se clasificaron según la etapa de la enfermedad reflejada por niveles elevados de Ki67, se observó que los lípidos plasmáticos y sus proporciones eran similares entre los grupos. La composición de HDL en TC, PL, apoA-I y oxiesteroles fue similar entre etapas. Solo HDL-TG se incrementó en la etapa III en comparación con I, II y IV. Se observó una salida de colesterol reducida con HDL aislado de mujeres BC en estadios más avanzados de la enfermedad (III y IV) en comparación con los estadios I y II. (Cuadro 4).

El presente estudio investigó los niveles de lípidos plasmáticos, la composición de HDL y la funcionalidad en mujeres recién diagnosticadas con CM en comparación con mujeres CTR, teniendo en cuenta la clasificación molecular del tumor y el estadio clínico de la enfermedad. Los resultados mostraron que (1) los casos de BC (incluidos todos los tipos moleculares) tenían concentraciones similares de lípidos plasmáticos ajustados por edad, pero las partículas de HDL estaban menos enriquecidas en TC, PL, TG y 27HC en comparación con CTR; (2) los casos de TN tenían una mayor concentración de lípidos plasmáticos en comparación con otros tipos moleculares de tumor; (3) La funcionalidad de HDL a lo largo del primer paso del transporte inverso de colesterol se vio afectada en etapas avanzadas de BC, lo que significa una menor eliminación de colesterol de los macrófagos.

Los lípidos plasmáticos se consideran factores contribuyentes para muchos tipos de cáncer, incluido el CM42,43,44,45,46, aunque la interpretación y comparación de los estudios están limitadas por la heterogeneidad del CM, la duración y la etapa de la enfermedad, la diversidad étnica, la edad y el estado menopáusico. , estilo de vida y tratamientos oncológicos, que son factores de confusión. Además, la diabetes mellitus, la resistencia a la insulina y la obesidad, que pueden alterar los perfiles de lipoproteínas, también están presentes en muchos casos de CM como contribuyentes potenciales al desarrollo y progresión de la enfermedad. El estudio actual incluyó exclusivamente participantes recién diagnosticados, sin tratamiento previo, excluyendo el hábito de fumar y las mujeres con diabetes mellitus y comorbilidades que afectan los lípidos. Además, los datos se ajustaron por edad, siendo mayor en el grupo BC. Como resultado, se minimizaron muchos factores que contribuyen a la dislipidemia, y la coincidencia estricta entre los grupos CTR y BC probablemente explicó la ausencia de variación en el perfil de lípidos plasmáticos entre todos los casos BC y CTR. Incluso con los datos de exclusión de las mujeres que informaron sobre la dilipidemia y/o el uso de estatinas, los resultados fueron similares (datos no mostrados).

En la casuística de la presente investigación, como se anticipó, la mayoría de los tumores fueron del tipo luminal en estadios I y II. Los casos triple negativos tuvieron la frecuencia más alta de enfermedad avanzada y niveles más altos de TC, apoB, no HDLc, VLDLc y TG en comparación con LA, LB y HER-2. Sin embargo, HDLc, la composición y la funcionalidad de la partícula HDL fueron similares entre todos los tipos. Estas alteraciones fueron independientes del IMC y pueden representar una característica distinta de los tumores TN, dirigiendo los lípidos como fuente de energía y componentes estructurales para el crecimiento tumoral en un histotipo con un curso clínico más agresivo, menor tasa de supervivencia y una mayor tasa de metástasis. Estos factores deben tenerse en cuenta al explorar la asociación entre los lípidos plasmáticos y el BC y merecen más investigación.

Además, los hallazgos son consistentes con estudios previos que informaron niveles elevados de VLDL-TG en TN BC. Sin embargo, los cambios en CT/apoB y TG/HDLc no alcanzaron significación estadística. Un estudio de cohorte retrospectivo demostró que una proporción alta de TG/cHDL previa al tratamiento era un predictor independiente de la tasa de supervivencia global en los tumores TN47. La expresión mejorada del receptor de LDL y las proteínas 5 y 6 relacionadas con LDLR se encontró en tumores TN y se asoció con una mayor capacidad de crecimiento e invasión tumoral; mientras que la eliminación de LDLR-5 y 6 disminuyó la tumorigénesis48,49,50,51.

Un modelo de injerto tumoral singénico demostró que el crecimiento del tumor conduce a cambios en el metabolismo de los lípidos del huésped, lo que promueve la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad al tiempo que inhibe su metabolismo y, en última instancia, proporciona más energía al tumor52. Además, un enfoque específico de cromatografía líquida de plasma-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) identificó biomarcadores lipídicos potenciales en casos de TN BC, como ceramidas, fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina y diacilglicerol, lo que confirma la alteración del perfil lipídico en este molecular. subtipo53.

A diferencia de otros estudios, en la presente investigación no se encontró ningún cambio en los lípidos plasmáticos en los casos de CM HER2 positivo45,54,55. Sin embargo, en individuos con CM HER2 positivo, el análisis del perfil de lipoproteínas mediante resonancia magnética nuclear demostró un nivel mejorado de subfracciones específicas de VLDL, que sirvió como marcador de alteración de los lípidos plasmáticos en comparación con las mujeres de control, incluso con un IMC similar entre los grupos. . Las reducciones en las subfracciones de HDL fueron marcadores sustitutos de la respuesta al seguimiento de la quimioterapia neoadyuvante56.

Aunque la capacidad de las HDL para eliminar el colesterol celular se conservó en todas las mujeres con CM en comparación con las mujeres CTR, el contenido reducido de TC, PL y 27HC en las partículas de HDL de los casos de CM puede ser consecuencia de alteraciones en las células tumorales que dificultan la exportación de esteroles a HDL. Además de la capacidad intrínseca de las HDL para recibir colesterol, es importante considerar que la salida de lípidos está modulada por componentes celulares, como la biodisponibilidad de colesterol libre o no esterificado y el contenido y la funcionalidad de los receptores de HDL, como ABCA-1, ABCG -1 y SR-B157. ABCA-1, que se expresa en la glándula mamaria, está indicado para estar reducido en CM y asociado a ganglios linfáticos positivos58. Su expresión afecta negativamente a la eficacia terapéutica de la quimioterapia59 y es considerado por algunos autores como un marcador de tumores TN60. Por el contrario, su deficiencia contribuye a un aumento del contenido de colesterol celular y mitocondrial, lo que dificulta los procesos de muerte celular mediados por este orgánulo, favoreciendo así la supervivencia de las células tumorales24.

Se sabe que los tumores sólidos acumulan grandes cantidades de colesterol48,61,62, lo que se debe principalmente a la mayor síntesis y captación de lipoproteínas48,63. El receptor scavenger clase B tipo 1 (SR-B1) media la salida de colesterol libre de las células y promueve su transferencia a HDL. Sin embargo, SR-B1 también puede facilitar la captación de lipoproteínas modificadas, lo que conduce al suministro de colesterol a las células y la progresión del tumor64. Una mayor expresión de SR-B1 se asocia con una mayor agresividad y un peor pronóstico de los tumores23,65,66, mientras que mutaciones en el gen Scarb1 han demostrado inhibir la proliferación tumoral67.

Además, el contenido reducido de lípidos en HDL podría estar asociado con la disminución del desprendimiento de los componentes superficiales de las lipoproteínas ricas en TG durante la lipólisis mediada por la lipoproteína lipasa, que ahora se reconoce como un proceso de transporte inverso del colesterol remanente68. Sin embargo, es difícil determinar qué mecanismos están involucrados en la configuración de la composición de HDL en base a los presentes hallazgos. Estos eventos no pueden ser capturados por una simple determinación de HDLc en plasma, lo que puede explicar algunas de las controversias que rodean la asociación entre HDLc y BC.

De acuerdo con el estadio clínico de la enfermedad, se observó una disminución de la capacidad intrínseca de la partícula HDL para eliminar el colesterol celular en los estadios III y IV en comparación con los estadios I y II. Esta observación fue independiente de los cambios en la composición de HDL y los lípidos plasmáticos, destacando la disociación entre los niveles plasmáticos de HDLc y la funcionalidad general de HDL como partícula. El aumento de los niveles de colesterol intracelular promueve la formación de oxiesteroles, lo que sugiere un aumento de la concentración de 27HC en el microambiente tumoral que influye negativamente en la progresión del CM. Los mecanismos subyacentes de la capacidad reducida de HDL para eliminar el colesterol celular en etapas avanzadas de BC no se investigaron en el presente estudio. La funcionalidad de HDL puede verse afectada por su modificación química resultante del estrés glucoxidativo e inflamatorio que a menudo acompaña al cáncer69. En consecuencia, se puede establecer un círculo vicioso que comprometa la homeostasis del colesterol tumoral, exacerbando la progresión del cáncer y deteriorando la función de HDL. En este sentido, las HDL pueden incluso promover el crecimiento tumoral, ya que estudios experimentales han demostrado previamente que las HDL modificadas son oncogénicas42,69. Una vez más, estos hallazgos respaldan la idea de que la demanda de energía del tumor adapta el metabolismo sistémico a su favor.

El concepto de causalidad inversa sugiere que el tumor puede modular el HDL, lo que puede disociar al HDL de ser un predictor de riesgo tumoral. Por lo tanto, HDL serviría más como marcador de evolución tumoral que como protector o inductor de la génesis tumoral. En esta investigación se utilizaron macrófagos derivados de la médula ósea para minimizar los efectos celulares en la medición de la funcionalidad de HDL. Sin embargo, es crucial considerar que in vivo, la interacción entre los subconjuntos de lipoproteínas y la biología de las células tumorales determina la funcionalidad de las HDL y el contenido de colesterol celular. Se necesitan experimentos adicionales que empleen linajes de células BC para mejorar nuestra comprensión de la interacción entre los lípidos plasmáticos, HDL y BC.

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que demuestra la pérdida de la función HDL a lo largo del primer paso del transporte inverso de colesterol según la carga de la enfermedad, independientemente de los lípidos plasmáticos. Sin embargo, el estudio tiene ciertas limitaciones, como la ausencia de datos clínicos detallados, incluidos los componentes del síndrome metabólico y la adiposidad visceral, así como información sobre el estilo de vida. Sin embargo, el IMC fue similar entre los grupos y se excluyeron las comorbilidades asociadas con cambios en el metabolismo de los lípidos. Además, no se identificaron los componentes específicos de la estructura de HDL que fueron responsables del deterioro del eflujo de colesterol, independientemente de los lípidos y la apo AI. Un análisis más detallado de la proteómica, la lipidómica y los microARN de HDL puede proporcionar información adicional. Un subanálisis de los casos de NT de esta casuística (n = 27) mostró un papel antioxidante mejorado de la partícula HDL, reflejado por el retraso en la oxidación de LDL, que se asoció positivamente con la apoA-I pero independiente de HDLc70.

Los resultados de esta investigación confirmaron que los tumores TN tienen niveles elevados de lípidos plasmáticos, lo que podría conducir al tipo más agresivo de CM. Este estudio también contribuye a una mejor comprensión del papel de las HDL en el CM, particularmente en pacientes con un peor pronóstico, donde la capacidad de las HDL para eliminar el exceso de colesterol celular está alterada. En comparación con el grupo CTR, solo la composición de HDL fue distintiva en sujetos con BC. Un estudio de cohorte prospectivo ayudará a determinar el valor pronóstico de la composición y funcionalidad de HDL para predecir los resultados de BC.

Finalmente, los resultados contribuyen a la creciente comprensión del papel de las HDL en la fisiopatología del cáncer de mama. Dado que las métricas de laboratorio de rutina no pueden indicar esto directamente, es esencial reconocer el impacto de la funcionalidad HDL en BC y desarrollar nuevas métricas en consecuencia.

Todos los datos informados están incluidos en el manuscrito y los datos en bruto pueden ser amablemente compartidos por solicitud personal al autor correspondiente MP ([email protected]).

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Los autores agradecen a Rafaela V Coutinho, Karina CLB Lima, Jessica AV Siqueira, Julia HC Dezotti, Raiana C Novaes, Jessica Mosello, Karina Cezar y Jacira X Carvalho por ayudar en la recolección de sangre y obtener datos clínicos; a Fernanda Faccioli Schober y Nurya Bustamante de Araújo, de la Unidad Animalario de la Universidade Nove de Julho para el cuidado de los animales.

Esta investigación fue financiada por la Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, FAPESP (Becas # 2019/18431-4 a MP; # 2022/11186-7 a DSP; # 2021/04989-3 a SISA; 2021/02401- 9 a MFMS). MP recibió un premio de investigación del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico, CNPq, Brasil.

Programa de Posgrado en Medicina, Universidad Nove de Julho (UNINOVE), São Paulo, Brasil

María Isabela Bloise Alves Caldas Sawada, Mozania Reis, Lucas Alves Pereira & Marisa Passarelli

Centro de Referencia en Salud de la Mujer (Hospital Pérola Byington), São Paulo, Brasil

María Isabela Bloise Alves Caldas Sawada & Luiz Henrique Gebrim

Hospital de la Fuerza Aérea de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil

María Isabela Bloise Alves Caldas Sawada

Laboratorio de Lípidos (LIM10), Hospital das Clínicas (HCFMUSP) de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo, São Paulo, Brasil

Monique de Fátima Mello Santana, Sayonara Ivana Santos de Assis, Danielle Ribeiro Santos, Valéria Sutti Nunes & Marisa Passarelli

Unidad Básica de Salud Dra. Ilza Weltman Hutzler, San Pablo, Brasil

mozania reyes

Laboratorio de Radioinmunoensayo de Hidratos de Carbono y Lípidos (LIM18), Hospital das Clínicas (HCFMUSP) de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo, São Paulo, Brasil

María Lucía Cardillo Correa-Giannella

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Conceptualización, MP, LHG; selección casuística: MIBACS, MR; metodología, MR, MFMS, SISA, DSP, LAP, VSN; análisis formal, MIBACS, MLCCG, MP; investigación; curación de datos, MIBACS, MP; redacción—preparación del borrador original, MIBACS, MP; redacción—revisión y edición, MP; recursos, MP; administración de proyectos, MP; adquisición de fondos, MP Todos los autores han leído y están de acuerdo con la versión publicada del manuscrito.

Correspondencia a Marisa Passarelli.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Sawada, MIBAC, de Fátima Mello Santana, M., Reis, M. et al. Aumento de lípidos plasmáticos en cáncer de mama triple negativo y deterioro de la funcionalidad HDL en estadios avanzados de tumores. Informe científico 13, 8998 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35764-7

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Recibido: 08 noviembre 2022

Aceptado: 23 de mayo de 2023

Publicado: 02 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35764-7

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